Mitofagia, saúde celular, física e cerebral

January 7, 2023

A autofagia (ou macroautofagia) é um processo catabólico geneticamente programado, que degrada proteínas celulares e organelas danificadas ou em excesso. É um processo fundamental para a saúde celular e redução da velocidade de envelhecimento. A autofagia é estimulada pelo jejum.

Em resposta à restrição calórica ou privação de nutrientes, a autofagia não seletiva é ativada para fornecer às células aminoácidos essenciais e nutrientes para sua sobrevivência. É um processo de reciclagem orquestrado e cuidadoso para que partes de células velhas possam ser reaproveitadas, seja de forma estrutural ou oxidadas para produção de energia.

Já a autofagia seletiva ocorre para remover especificamente organelas danificadas ou em excesso e agregados de proteínas, mesmo em condições sem privação de nutrientes. Por exemplo, a mitofagia remove mitocôndrias danificadas. Estes danos são comuns durante o envelhecimento e em doenças neurodegenerativas, como Alzheimer e Parkinson.

Proteínas como BNIP3L, NIPSNAP1 e NIPSNAP2, acumulam-se na superfície da mitocôndria, recrutando proteínas envolvidas na autofagia seletiva. Este processo desacelera o envelhecimento e ajuda o corpo a manter um peso adequado, com células que funcionam bem.

Quando a mitofagia é comprometida instala-se o que chamamos de “disfunção mitocondrial”, associada à maior estresse oxidativo e doenças como câncer, problemas cardíacos e depressão e outras questões mentais e neurológicas.

A mitofagia tenta então minimizar o impacto de mitocôndrias velhas ou disfuncionais em nosso funcionamento. Não comer muito é a peça mais importante para desacelerar o envelhecimento e proteger o cérebro, assim como o jejum e tudo o que possa promover a biogênese mitocondrial (geração de novas mitocôndrias).

Evite ou remova açúcar da sua dieta pois hiperglicemia piora o funcionamento mitocondrial. Os níveis de glicose no corpo e no cérebro precisam estar adequados se quer ter mais energia e vitalidade. Ou seja, nem hipoglicemia (baixos níveis), nem hiperglicemia (altos níveis de açúcar no sangue). Quantidades mais estáveis são muito melhores para o metabolismo.

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Disfunção mitocondrial e Alzheimer

November 16, 2022

As mitocôndrias são a força motriz das células. Eles usam oxigênio para oxidar nutrientes por meio de quatro complexos de cadeia respiratória que manipulam elétrons e prótons para gerar energia na forma de ATP. Portanto, qualquer condição que afete a produção de energia mitocondrial tem o potencial de reduzir a energia disponível para os processos fisiológicos celulares, o que pode induzir a apoptose.

Em condições normais (lado esquerdo da figura), tanto ácidos graxos, quanto glicose que chegam da dieta ou são produzidos, alimentam o ciclo de Krebs para geração de energia (ATP), NADH e FADH2. A oxidação do NADH fornece elétrons para o primeiro complexo ligado à membrana na cadeia respiratória mitocondrial, enquanto a oxidação do FADH2 fornece elétrons para o segundo complexo.

Os elétrons são transportados para a coenzima Q (coQ), depois para o complexo III (citocromo C) e complexo V, onde são usados para combinar oxigênio (O2) e prótons, gerando água (H2O). Quando os elétrons são transferidos para os complexos I, III e IV, é criado um gradiente de prótons, que depois retornam à matriz passando pela ATP sintase formada por duas subunidades denominadas F0 e F1, que gera o ATP que será utilizado para todas as inúmeras reações bioquímicas imagináveis. Em condições desfavoráveis (à direita), a resistência à insulina pode diminuir o transporte de glicose para o citoplasma dos neurônios, o que afetará a cadeia de transporte de elétrons e a produção de ATP.

Disfunção mitocondrial e doença de Alzheimer

Existem condições mitocondriais humanas que estão ligadas à doença de Alzheimer. Mutações em genes mitocondriais chave que afetam o transporte de proteínas ou nutrientes reduziriam a quantidade de combustível para os ciclos de Krebs e de β-oxidação de ácidos graxos, diminuindo assim a quantidade de ATP gerada pelas mitocôndrias. Uma diminuição crônica de ATP nos neurônios levará à produção de radicais livres de oxigênio (ROS) e nitrogênio (RNS). Assim mais proteína beta amilóide (Aβ) entra na célula na tentativa de guiar mitocôndrias ineficientes para a mitofagia.

Por exemplo, polimorfismos no gene TOMM40 estão associados a um início precoce e aumento do risco de desenvolver DA de início tardio. Os prótons podem vazar para a matriz através de outras proteínas, como a proteína desacopladora (UCP) e as translocases de nucleotídeos de adenina do trocador de ATP (ANT). Em situações fisiológicas, baixas quantidades de Aβ podem entrar nas mitocôndrias, mas são degradadas pela protease de pré-sequência (PreP). Já as mutações TOMM40 e a presença de proteína beta amilóide (APP) nos supercomplexos TOM/TIM podem impedir o transporte de proteínas para a matriz mitocondrial.

Outra condição mitocondrial ligada à DA é o desacoplamento da geração de elétrons e prótons por altos níveis de íons metálicos, toxinas e produtos químicos. As toxinas ambientais mais comuns geradas por atividades industriais e agrícolas são pesticidas, fumaça, micotoxinas, bifenilos policlorados (PCBs) e arsênico, além de poluentes ambientais, incluindo metais pesados. As toxinas podem inibir os complexos da cadeia respiratória mitocondrial e os íons metálicos livres podem aumentar a produção de EROs, que têm sido diretamente ligadas à toxicidade neuronal, síntese de Aβ e aumento do risco de desenvolver DA.

Por exemplo, o inseticida rotenona pode inibir o transporte adequado de elétrons do complexo I (cI), que se combinará com O2 para formar ânions radicais superóxido (O2*-). Os compostos naturais e industriais malonatos inibem o complexo II (cII) e induzem a formação de O2*-. O arsênio (As) pode inibir tanto cI quanto cII. A toxina Antimicina A produzida pela bactéria Streptomyces pode inibir cIII. Poluentes industriais como cianeto, azida, CO, bem como Aβ endógeno ligado a proteínas da matriz como Aβ álcool desidrogenase de ligação (ABAD) ou íons metálicos podem inibir cIV. A oligomicina A, também produzida pela bactéria Streptomyces, é um inibidor de F0, inibindo assim a produção de ATP. Os ânions do radical superóxido podem ser catalisados pela superóxido dismutase 1 (SOD1) no IMS, ou SOD2 na matriz, em O2 e peróxido de hidrogênio (H2O2).

Fisiologicamente ROS e RNS são produzidos em níveis baixos e neutralizados por antioxidantes não enzimáticos e enzimáticos (por exemplo, glutationa, flavonóides, superóxido dismutase e catalases). Mas quando os níveis de ROS aumentam demais, os mecanismos antioxidantes podem ficar sobrecarregados. Durante o envelhecimento, as mitocôndrias e outras organelas liberam cada vez mais ROS, que podem danificar o DNA e o RNA, além de inibir o PreP, o que estimulará a agregação de Aβ dentro da matriz mitocondrial. O aumento nos níveis de ROS também decorre da ativação microglial relacionada à Aβ, inflamação e ligação de metais redox. Por outro lado, tanto a atividade de enzimas antioxidantes quanto a ingestão de antioxidantes não enzimáticos diminuem com o envelhecimento, o que exacerba o aumento geral de ROS e RNS no corpo e no cérebro (Decourt et al., 2022).

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Disfunção mitocondrial

August 14, 2022

Mitocôndrias são nossas usinas energéticas. Pegam carbonos vindos da glicose, dos aminoácidos e dos ácidos graxos e produzem, junto com oxigênio, grandes quantidades de ATP, nossa moeda energética. São minúsculas, 4.000 vezes menores que a cabeça de um alfinete e ainda assim são gigantes metabólicos.

FUNÇÕES DAS MITOCÔNDRIAS

Produção de energia
Termogênese
Apoptose (morte celular programada)
Homeostase celular
Controle da insulina
Produção de espécies reativas de oxigênio (importante para geração de energia, para imunidade. Excesso acelera processo de envelhecimento)
Síntese de hormônios esteróides (estrogênio e testosterona)
Eliminação de toxinas como amônia e autofagia (digestão de seus próprios componentes danificados)
Síntese da proteína heme (que transporta oxigênio dentro das hemácias)
Síntese de RNA e DNA
Metabolismo de carboidrato, gordura, colesterol e neurotransmissores
Autofagia - processo pelo qual a célula consegue digerir seus próprios componentes danificados)

Causas da disfunção mitocondrial

Mutações genéticas são as principais causas de disfunção mitocondrial. Contudo, estresse oxidativo, uso de certos medicamentos, contato com toxinas (mofo, pesticidas, cigarro, metais pesados, poluição do ar), infecções, dieta hipercalórica, uso de estatinas, privação de sono, excesso de viagem de avião, síndrome fúngica, microbiota alterada (disbiose), doenças inflamatórias ou autoimunes, deficiência de micronutrientes e coenzima Q10, doenças crônicas como diabetes também influenciam o funcionamento mitocondrial.

Os órgãos que possuem mais mitocôndrias são os que mais sofrem em caso de disfunção mitocondrial: cérebro (incluindo o nervo óptico), músculo esquelético, coração, ovários, testículos, fígado.

A fadiga e a resistência insulínica são as primeiras características da disfunção mitocondrial. Contudo, o mau funcionamento mitocondrial também está associado a maior risco de aterosclerose, doença de Parkinson, dores exageradas, depressão, calcificação de vasos e doenças cardíacas, perda da visão (como no caso da doença hereditária LHON), problemas na fertilidade e alterações cognitivas ou falta de clareza mental (brain fog). O número de mitocôndrias e a qualidade do seu funcionamento determinam a longevidade humana. Quanto mais mitocôndrias funcionando a todo o vapor, mais energia, mais saúde e longevidade em geral.

No caso de mutações o aconselhamento genético é primordial, evitando-se que as mesmas sejam passadas de uma geração para outra. Mitocôndrias são herdadas apenas das mães. Técnicas hoje permitem que um óvulo da mãe receba mitocôndrias saudáveis de outra mulher doadora. Este óvulo é então fecundado pelo espermatozoide do pai, gerando um embrião saudável. Dessa forma, o embrião teria o material genético dos pais no núcleo mas teria o DNA mitocondrial de outra pessoa. Por isso, as crianças são popularmente chamadas de "bebê de três pais".

Estimulo à produção de novas mitocôndrias

A biogênese mitocondrial é o processo de síntese de novas mitocôndrias dentro das células. Quanto mais mitocôndrias saudáveis, mais energia e saúde. Para o estímulo desta produção, a prática do exercício aeróbico intenso, restrição calórica, exposição ao frio, suplementação de alguns nutrientes e a adoção de uma dieta cetogênica são algumas das estratégias recomendadas. Vitaminas, minerais e compostos bioativos também são importantíssimos para a regulação da função mitocondrial.